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數(shù)10年來，研制阿爾茨海默癥的藥物幾經(jīng)磨難，很多制藥企業(yè)不屈不撓，不過隨著近來世界藥物制造巨頭們旗下的阿爾茨海默癥治療藥物ⅲ期臨床試驗(yàn)接連折戟，或許現(xiàn)在已是制藥公司需要更換思路的時候了。

科學(xué)界一直認(rèn)為，在損害大腦的淀粉樣蛋白斑中，β淀粉蛋白是主要成分，因此多數(shù)制藥公司的研發(fā)思路是通過限制β淀粉蛋白的生成，來延緩大腦功能的衰退。對于近年來的挫折案例，gsk中國研發(fā)中心總裁臧敬五博士近日在接受本報(bào)記者采訪時指出：“這些實(shí)際上是前10年研究的失敗，10年前研究得出的靶點(diǎn)，所有的企業(yè)都集中把研究方向定在這里，這個理論存在明顯問題，現(xiàn)在是時候需要尋找新的靶點(diǎn)了。”

舊思路拐點(diǎn)

據(jù)美國一家制藥集團(tuán)對1998~2011年間的阿爾茨海默癥藥物研發(fā)進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)顯示，在13年間，藥物開發(fā)商已取消或終止101個阿爾茨海默癥藥物臨床開發(fā)，僅有3種藥物上市，但僅用于阿爾茨海默癥癥狀的治療。

不過，市場份額比較大的一些藥物如銀杏葉制劑、神經(jīng)節(jié)苷酯等卻未必有效。華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司研究院副院長宋鴻鵬博士指出：“這些藥主要是改善腦血流循環(huán)，部分修復(fù)腦神經(jīng)細(xì)胞和加快腦代謝排毒的藥物，真正能夠達(dá)到治療性的藥物仍是空白。”

據(jù)phrma統(tǒng)計(jì)，1998~2011年，阿爾茨海默癥藥物研發(fā)成功失敗比為1：34。目前有5種藥物獲批用于治療該病癥，但還沒有一種藥物能逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程，這也造就了巨大的醫(yī)療需求以及新藥的重磅銷售潛力。

對于目前研發(fā)中的困境，臧敬五指出：“我們在科學(xué)上對大腦整個神經(jīng)系統(tǒng)的認(rèn)識現(xiàn)在還不能跟其他領(lǐng)域相比，這方面的進(jìn)展走得不是很快。”由于失敗的案例在整體研究中占比很高，很多公司都放棄了中樞神經(jīng)領(lǐng)域的研究，更換靶點(diǎn)已是當(dāng)前阿爾茨海默癥研究的不得已選擇。

作為世界為數(shù)不多的專注于阿爾茨海默癥藥物研發(fā)的公司之一，靈北目前擁有一個已經(jīng)進(jìn)展到實(shí)驗(yàn)中期的藥物ae58054，其針對5-ht6受體作為靶點(diǎn)，這一受體與認(rèn)知有關(guān)。

而身為gsk阿爾茨海默癥研究的主導(dǎo)者，臧敬五表示：“我很早就看出之前理論存在的漏洞，與很多最新的咨詢研究不相符。”因此gsk于5年前就決定，在阿爾茨海默癥上的研究尋找新路徑。根據(jù)新的靶點(diǎn)，gsk現(xiàn)已有一個項(xiàng)目在做ⅱ期臨床試驗(yàn)。

對于新思路的風(fēng)險(xiǎn)，臧敬五表示：“雖然研發(fā)存在風(fēng)險(xiǎn)，但就是要輸，也要輸在這些新的發(fā)明，而不是輸在別人的路子上。”

選擇創(chuàng)新型中藥

尋找新的靶點(diǎn)的同時，也需要全新的思路，而通過研發(fā)創(chuàng)新型中藥，從而實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)作用，已成為一種全新思路。

業(yè)內(nèi)人士指出：“作為治療阿爾茨海默癥這類疾病的藥物，要具備增加腦神經(jīng)細(xì)胞的營養(yǎng)、阻斷對腦神經(jīng)細(xì)胞的損傷和修復(fù)受損的腦神經(jīng)細(xì)胞的功能。”而對于這類治療的多靶點(diǎn)需求，創(chuàng)新型中藥無疑是比較優(yōu)先的選擇。作為全球?yàn)閿?shù)不多針對阿爾茨海默癥研發(fā)創(chuàng)新型中藥的企業(yè)，gsk對于中藥的研發(fā)并沒有拘泥于傳統(tǒng)方式。

臧敬五告訴記者：“有很多人有不同的做法，一種是把中藥里的有效成分提取以后，變成一個化學(xué)藥，但我們的理念還是遵照中藥的理念，通過研發(fā)和創(chuàng)新的手段來驗(yàn)證這個中藥里面究竟有哪幾個是活性成分，這些活性成分是怎樣組合的，通過這個組合，來提高中藥里面活性成分的可驗(yàn)證性。”

在阿爾茨海默癥研究方面已有過類似的成功經(jīng)驗(yàn)。來自德國的銀杏提取物便是這一理念下的產(chǎn)物。該產(chǎn)品3年前上市，目前全球銷售額已超4億英鎊，它大概占了全球銀杏類藥物銷售的75%。

另據(jù)記者了解，本土企業(yè)也在積極開展創(chuàng)新型中藥用于治療阿爾茨海默癥的研究。

北京以嶺醫(yī)藥研究院副院長王曙賓博士透露，在該公司數(shù)十個新藥研究項(xiàng)目中，有3個項(xiàng)目組正在進(jìn)行抗對阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)。

“主要從傳統(tǒng)中藥中尋找阿爾茨海默癥的治療藥物，部分小復(fù)方中藥已完成藥學(xué)研究，等待進(jìn)入臨床試驗(yàn)。”王曙賓表示：“以嶺藥業(yè)針對阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)，主要著眼于三個層次：既有吳以嶺院士絡(luò)病理論指導(dǎo)下的復(fù)方中藥開發(fā)，也有單味中藥中提取有效組分藥物，同時又有針對中藥單體有效成分的結(jié)構(gòu)修飾研究。”

而對于復(fù)方中藥，除按現(xiàn)有的公認(rèn)模型進(jìn)行評價外，如何針對中醫(yī)藥理論對阿爾茨海默癥病因機(jī)理的認(rèn)識，去選擇合適的動物模型評價，使之更符合中醫(yī)理論，是目前此類藥物研發(fā)比較棘手的問題。